“两对半”阴性的乙肝你想到了吗?

2018-11-14 17:45

“两对半”阴性的乙肝你想到了吗?



  在工作中,证明一个人是否感染乙肝,最主要的依据是“乙肝两对半”检查。乙肝表面抗原是否阳性,如呈阳性则需进一步检查病毒复制水平,如结果为阴性,基本排除乙肝。无论医生还是病人都是这么认为,但总有些例外,您想到了吗?

  病例特点:(1)中老年女性,体格检查B超提示肝硬化,既往无肝炎病史及家族史,无血吸虫接触史,无血制品应用史,近期否认不洁饮食史。(2)肝功能:TBiL 15.2μmol/L,ALT 37U/L,AST 35U/L,GGT 89 U/L。(2018-09-11本院)病毒性肝炎标志物(甲丙丁戊)及ENA等均阴性;乙肝五项全阴性。

“两对半”阴性的乙肝你想到了吗?

  图1 Masson染色 由于肝穿标本的局限,虽然看不到整个肝小叶被纤维化包裹,但还是支持肝硬化的诊断。

“两对半”阴性的乙肝你想到了吗?

  很奇怪!血清HBsAg阴性却出现了HBsAg免疫组织化学染色阳性。虽然仅局部阳性,但肝细胞浆出现HBsAg。我们随即对病人的血清进行HBV DNA(COBAS)检测,结果发现HBV DNA7.52×10^2IU/ml,在血清及肝组织均发现乙肝感染证据,尽管“两对半”均阴性,最后这个病人诊断为乙肝后肝硬化。

  任何生物都有其出生、发展及其走向灭亡的过程,乙肝病毒也是如此。乙肝病毒进入人体的感染过程以及引起疾病的过程,称之为自然史。乙肝病毒感染的自然史是个动态过程,根据2017欧洲肝脏病学会(EASL)制定的慢性乙肝临床实践指南(the European Associated for the Study of the Liver (EASL) Clinical Practice Guidelines),HBV感染自然史分为5期,依次为:

  1期:HBeAg阳性慢性HBV感染期,也有“免疫耐受期”的称呼;特征是:血清HBeAg阳性,HBV DNA非常高,肝功能一般是持续正常的,这期常被认为是“乙肝携带者”。因为肝组织学损伤很轻微,也没有纤维化,但这期乙肝病毒已经和肝细胞发生整合,已经触动了肝细胞癌形成机制,这些HBV感染者大多常见于幼年感染,表面抗体自发转阴概率非常低,这些患者具有较高的传染性(因为存在较高的HBV DNA水平)。

  2期:HBeAg阳性慢性肝炎期,到这期预示乙肝进入损伤阶段,过了免疫耐受期,乙肝病毒触发了机体免疫,机体在不断清除乙肝病毒的过程中也造成了肝细胞的炎症、修复与纤维化。该期HBeAg仍然阳性,高水平HBV DNA,以及ALT升高。此期可发生于第一期的几年之后,若为成人期感染,则此期更常见,和/或更快出现此期。此期结局变化性较大。多数患者可以获得HBeAg血清学转换,HBV DNA抑制,并且进入HBeAg阴性感染期。其他不能控制HBV的患者,进展至HBeAg阴性慢乙肝。

  3期:HBeAg阴性慢性HBV感染期,既往称之为“非活动携带者”期,特征是:血清出现抗-HBe,HBV DNA不可测或者较低,ALT正常。这个阶段的乙肝往往肝组织损伤轻微,纤维化程度较低。这期的乙肝病人发展成肝硬化和肝细胞癌的风险明显降低,但仍有可能发展成e抗原阴性,甚至e抗原阳性的乙型肝炎。

  4期:HBeAg阴性慢性肝炎期,也是我国最常见的慢性乙肝,特征是:血清中缺乏HBeAg,通常可检出抗-HBe,血清HBV DNA水平持续或者顿挫性中~高水平(通常低于HBeAg阳性患者),同时ALT顿挫或者持续升高。肝活检表明:坏死性炎症及纤维化。多数患者出现HBV突变,主要是C区和/或核心启动子区域突变,这妨碍或消除了HBeAg表达。此期与较低的自发疾病缓解率相关。

  5期:HBsAg阴性期,特征是:血清中HBsAg阴性,伴或者不伴抗-HBs和抗-HBc阳性。此期称之为“隐匿性HBV感染”。

  临床中极少数病例检测不出HBsAg,可能与所采用检测试剂的敏感性相关。此期ALT正常,通常情况下,HBV DNA不可测。但并非一直如此,我们这例患者HBV DNA低水平复制,通常情况下,可在肝脏内检出HBV DNA(cccDNA)。肝硬化出现之前,发生HBsAg丢失,则与肝硬化、失代偿及HCC低风险相关,并且可以提高生存率。乙肝但是,如果HBsAg丢失之前,已经发生肝硬化,则仍存在发生HCC的风险,因此,需要持续监测HCC。这些患者中,应用免疫抑制将导致HBV再激活。

  HBV DNA复制水平是HBV感染特异性强、灵敏度高的指标,与慢性HBV感染的疾病进展、长期结局相关。通过抗病毒药物抑制病毒复制表明,绝大多数患者可以获得消除慢性HBV所致的坏死性炎症, 减轻进展期纤维化,降低HCC的风险。

  该例患者已经发生肝硬化,属于失代偿期肝硬化并有腹水史。失代偿期肝硬化患者采用核苷类似物治疗的目标是:获得临床再代偿,并避免肝移植。强烈证据显示,抗病毒治疗可以改变失代偿期肝硬化的自然史,改善肝脏功能,并提高生存率。因此尽可能在短时间内获得完全病毒学抑制。恩替卡韦(ETV)或替诺福韦(TDF)是首选的抗病毒药物,研究显示,这两种药物可有效、安全治疗失代偿期肝硬化患者。